Невынашивание беременности – сложный полиэтиологический симптомокомплекс, маркер дисбаланса взаимодействия репродуктивной системы женщины с другими системами жизнеобеспечения организма. Невынашивание беременности – это потери беременности до 22 недель. Невынашивание беременности может быть спорадическим (одноразовым) и привычным (2-3 и более самопроизвольных выкидышей, следующих один за другим). Ранние выкидыши – до 12 недель беременности (потери беременности в эти сроки составляют 80% всех потерь беременности) и поздние – до 22 недель беременности. Этиологические факторы спорадического и привычного невынашивания беременности достаточно разнообразны и во многом идентичны, с той лишь разницей, что значимость и частота выявления отдельных из них в случаях и привычного и спорадического выкидыша существенно отличаются. Причём у одной и той же пациентки может быть несколько причинных факторов невынашивания, по-разному манифестирующих при каждой последующей беременности.
Ведущее место в этиологии потерь беременности и особенно привычных потерь беременности принадлежит иммунологическим нарушениям, алло- и аутоиммунным. Вот почему невынашивание беременности нередко называют маркером аутоиммунной патологии. Организмом матери, её иммунной системой, уже на стадии 4-х клеточной бластоцисты происходит распознавание на 50% генетически чужеродного материнскому материала эмбриона, а на 14-16 день эмбриогенеза клетки иммунной системы матери уже готовы атаковать этот чужеродный материал. В настоящее время рассматриваются как наиболее значимые следующие механизмы иммунного отторжения беременности: 1. опосредованный АТ; 2. опосредованный Т-хелперамии; 3. опосредованный естественными киллерами (NK – клетки). В основе I механизма лежит образование симметричных АТ, активирующих через Fc3 фрагмент систему комплимента с образованием мембран атакующего комплекса, повреждающего трофобласт. При II механизме Т-хелперами активизируется продукция провоспалительных цитокинов (TNFa, INFy, IL-2 и другие), которые могут оказывать как прямое повреждающее действие на трофобласт, так и активировать локальный гемостаз (микротромбозы в сосудах трофобласта). III механизм отторжения осуществляется за счёт трансформации естественными киллерами (NК) лимфокин активированных клеток, приводящих к отторжению трофобласта. Клинически механизмы отторжения плодного яйца также проявляются достаточно универсально (не смотря на разнообразие причинных факторов): - первичная отслойка трофобласта, хориона или плаценты от децидуальной оболочки – наиболее часто встречающийся вариант; - развитие локальной воспалительной реакции (хорионит, плацентит); - первичный запуск простагландинового каскада (сократительной активности миометрия); механизм идентичный нормальному родовому процессу, как правило за счёт бактериальных эндотоксинов при спорадическом невынашивании беременности. Исходя из представленной модели иммунных механизмов отторжения беременности, механизмы её защиты должны сводиться к следующему: I – преобразованию симметричных АТ в асиметричные, не связывающиеся с Fс3 рецептором ; II – активации продукции защитных цитокинов, подавляющих избыток провоспалительных; III – снижению активности естественных киллеров. Для клинициста выяснение роли этиологических факторов и патогенетических механизмов невынашивания беременности чрезвычайно важно для обоснования и разработки адекватных методов лечения. Симптоматическая терапия в процессе беременности, осложнённой угрозой выкидыша, не всегда приносит положительный результат, поэтому в последние годы всё больше внимания уделяется обследованию супружеских пар с невынашиванием беременности вне беременности, их реабилитации к предстоящей беременности и активному мониторированию постреабилитационной беременности с ранних сроков. Но даже, используя такой подход к ведению женщин с невынашиванием беременности, частота неустановленного генеза выкидышей, а следовательно и неудач, остаётся высокой, по некоторым данным до 60%, что с одной стороны, свидетельствует о несовершенстве существующей методологии, а с другой – об отсутствии терапевтических средств, способствующих восстановлению функциональных нарушений в различных взаимосвязанных и взаимозависимых системах жизнеобеспечения организма и в первую очередь – иммунной. Установлено, что 80% потерь беременности неуточнённого генеза обусловлено иммунологическими нарушениями. В настоящее время всё большее внимание исследователей сосредоточивается на изучении особенностей локального уровня репродуктивной системы – эндометрия в генезе потерь беременности и взаимодействию локальных метаболических процессов с идентичными системными, а также выяснению роли тригерных механизмов запуска и дальнейшего развития этих патологических изменений. Нами проведено исследование некоторых представителей пула иммунокомпетентных клеток эндометрия женщин с невынашиванием беременности, которое выявило определённые закономерности их количественного и качественного представительства в зависимости от особенностей этиологических факторов и манифестирующих патогенетических механизмов. Так, исследование БГЛ (основного компонента пула иммунокомпетентных клеток эндометрия, 70%) по экспрессии его маркера СД56+ и макрофагов (20% пула) по его маркеру СД68+, выявило, что в норме их соотношение составляет 3:1. У женщин с ПНБ и аутоиммунными нарушениями это соотношение составило 5:1, причём количественное представительство СД56+ более, чем в 3 раза превышало нормативные величины. Т. образом, имел место агрессивный характер локальных иммунных реакций, препятствующий нормальной нидации плодного яйца и последующему развитию беременности. В то же время при потере беременности (и выявлении хламидийного антигена в децидуальной ткани) уровень СД56+ был зничительно ниже нормативного при возрастании более чем в 2 раза количественного представительства СД68+, что вполне согласуется с иммунологической концепцией элиминации возбудителя из очага поражения. Уровень провоспалительных цитокинов TNFa и INFy также был значительно повышен в эндотелии у всех женщин с привычным невынашиванием беременности. Изучение компонентов внеклеточного матрикас (ВКМ) у женщин с ПНБ выявило снижение экспресии антиадгезивного белка – тенасцина в I фазе менструального цикла при одновременном накоплении мерозина и коллагенов I и III типов, с преобладанием коллагенов I типа, расположенных в виде муфт вокруг сосудов, что может свидетельствовать, с одной стороны, о нарушении циклической дифференцировки эндометрия, а с другой – локального кровотока и явиться одной из возможных причин нарушения процесса имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Следует отметить, что выявленные изменения стромы эндометрия у женщин с ПНБ наблюдаются как при морфологически верифицированном хорионическом эндометрите, так и без него, а также в случае контаминации эндометрия УПМ и хламидиями. Для клинициста знание патогенетических механизмов, лежащих в основе самопроизвольных потерь беременности, даёт ключ к поиску адекватных, патогенетически обоснованных методов лечения. При НБ лечение супружеских пар следует начинать вне беременности как реабилитационную терапию, проводить в фертильном цикле и продолжать в процессе дальнейшей гестации при строгом мониторировании информативными диагностическими тестами (УЗИ, допплерометрия, бак. посевы, гемостазиограмма, общий анализ крови и т.д.). Согласно представленной концепции иммунных механизмов самопроизвольных потерь беременности на основании литературных данных и собственных материалов, совершенно очевидно, что наиболее патогенетически обоснованным является использование заместительной иммуноглобулинотерапии. Основным механизмом действия иммуноглобулинов является усиление внутриклеточного IgG катаболизма патогенных аутоантител, за счёт связывания Fс рецепторов. К другим возможным механизмам действия в/в Ig относятся: - торможение пролиферации лимфоцитов; - блоркада Т-клет. рецепторов; - усиление функции Т-супрессоров; - блокада Fсy рецепторов фагоцитов; - связывание Fc-рецепторов на В-лимфоцитах; - связывание антиидиотипических АТ; - инактивация комплимента. Обоснованность использования комплексных иммунных препаратов для лечения репродуктивных неудач базируется на - результатах соответствующих рандомизированных и контролируемых исследований; - результатах контролируемых не рандомизированных исследований; - результатах многоцентровых когортных или случай – контроль аналитических изучений; - хороших отдалённых результатах в неконтролируемых исследованиях; - мнении ведущих учёных, высказанном на конгрессах, сообщениях при описании случаев и клинических экспериментов. В последние годы в своей практике мы используем октагам, который является комплексным человеческим нормальным СД вирусинактивированным иммуноглобулином (IV поколения) для в/в введения, изготовленного из пула плазмы не менее 3600 доноров с распределением IgG по подклассам идентично нормальной плазме. Октагам содержит широкий спектр АТ против различных инфекционных агентов. Он проходит 5 ступенчатую двойную вирус инактивацию, содержит менее 1% полимеров, не менее 90% мономеров IgG и не менее 8% - димеров. Октагам при поступлении в кровяное русло быстро перераспределяется между плазмой и внесосудистой жидкостью (равновесие на 3-5 день). Период полувыведения октагама составляет 26-34 дня. Рекомендуемая доза препарата 0,2-0,4 г/кг, каждые 3-4 недели. В своей практике с целью комплексной подготовки к беременности мы используем октагам в меньшей дозе – 5,0 г (100 мл №3 через день) как правило в сочетании с этиотропной антибактериальной терапией, антиагрегантными и антикоагулянтными препаратами, начиная лечение с 1-го дня менструального цикла. В случае положительного контрольного обследования, в фертильном цикле назначали октагам в дозе 2,5-5,0 г в 1-ый день менструации, 2,5 г на 22-24 день цикла и при наступлении беременности с момента её диагностики по уровню ХГЧ – 2,5-5,0 г (в зависимости от результатов обследования вне беременности, данных анамнеза и текущего состояния) с индивидуальной кратностью повторных введений препарата в комплексе с другими медикаментозными средствами. При отягощении акушерского анамнеза антенатальной гибелью плода, выявленными аутоиммунными сдвигами, патолого-анатомически подтверждённым инфицированием плода в анамнезе, рецидивом вульвовагинальной или ППП инфекцией с ранних сроков постреабилитационной беременности, используем введение октагама по 5,0 г ежедневно или через день (3-4-5 введений для сохранения максимально быстрой и максимально эффективной концентрации IgG в плазме и тканях беременной). В последующем введение октагама осуществляем по показаниям со стороны матери и плода. К наиболее информативным диагностическим тестам гестационного мониторинга относятся УЗ-методики, а также микробиологические, гемостазиологические и общеклинические методы исследования. В заключении я бы хотела отметить, что использование октагама в комплексном ведении женщин с привычным невынашиванием беременности и антенатальными потерями позволило нам довести беременность до сроков получения жизнеспособных плодов у 87% женщин, которым до внедрения в практику октагама, не смотря на использования всего комплекса этиотропных и патогенетически значимых средств беременность пролонгировать не удавалось. Учитывая не всегда доступную для пациентов стоимость препарата (по данным Североамериканской ассоциации иммунологов стоимость курса лечения женщин с репродуктивными неудачами составляет 10-30 тыс. $) мы рекомендует его использование только у женщин с наиболее отягощённым анамнезом, когда оценка клинициста и показатели лабораторных исследований убедительно свидетельствуют о необходимости использования именно этого лечебного средства. http://petrovka-20.ru/ |