Оценка лабораторных исследований



Белая Клиника




Онлайн консультация:


Главный врач центра, врач высшей категории
Вдовин Валентин Иванович
проведет онлайн консультацию на интересующие вас темы.


Подробнее...

Контакты:
Skype (valentin200440)

Наш адрес: Ростовская область, г. Таганрог
ул.Дзержинского, 154-6
(8634) 36 46 01

ЛицензияЛО-61-01-001709

 
Современные представления о лечении HBV-инфекции - 2 PDF Печать E-mail
Медицина - ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Автор: Горбаков В.В., Абдулаева Х.И, Урсов Р.Р., Каршиева А.В. ГИУВ МО РФ   
14.07.2008 17:57

Лечение хронического гепатита В
Цель лечения хронического гепатита В — достижение стойкого подавления репликации вируса и разрешения воспалительного процесса в печени. Несоответствие различных критериев ответа на лечение, отсутствие стандартизированных методов количественного определения НВV-ДНК и неоднородность пациентов в различных группах не позволяют адекватно сравнивать эффективность терапии при клинических исследованиях. В связи с этим на симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) «Ведение пациентов с гепатитом В 2000» было предложено разделить ответ на противовирусное лечение на такие категории как биохимический, вирусологический, гистологический, а также на категории в зависимости от сроков оценки — ответ на фоне терапии, по окончании терапии и стойкий ответ после завершения терапии через 6-12 месяцев.

Таким образом, к критериям ответа на терапию относятся:

Биохимический ответ: нормализация АЛТ
Вирусологический ответ:
HbeAg-позитивный ГВ: сероконверсия HbeAg, уменьшение HBV-ДНК < 105 копий/мл (отсутствие HBV-ДНК в сыворотке крови, определяемой методом гибридизации),
HbeAg-негативный ГВ: уменьшение HBV-ДНК<105копий/мл
Гистологический ответ: уменьшение воспалительно-некротического процесса
Комбинированный ответ: когда достигнут биохимический, вирусологический, гистологический ответы
Полный ответ: достигнута сероконверсия HВsAg в anti-HBs
В зависимости от сроков оценки эффективности терапии выделяют:

Ранний ответ: уменьшение вирусной нагрузки до 103копий/мл на 12-й неделе лечения
Сохраняющийся ответ: ответ сохраняется в течение всего курса терапии
Стойкий ответ: ответ сохраняется в течение  6 месяцев после окончания терапии
Интерферон-альфа
Эффективность интерферонотерапии у НВеАg-позитивных пациентов

Данные мета-анализа 24 рандомизированных контролируемых исследований (20) по эффективности интерферонотерапии у HВeAg-позитивных пациентов свидетельствуют о статистически достоверном эффекте интерферона по сравнению с контрольной группой в отношении 4 основных показателей: стойкая нормализация АлТ (26,2%), исчезновение HВeAg (24, 3%), постоянное отсутствие HBV-ДНК (23,4%), клиренс HВsAg (5,6%).

Приблизительно у 20-40% пациентов с  НВеАg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии интерфероном-альфа регистрируется внезапное резкое повышение активности АЛТ сыворотки крови (цитолитический криз). Предполагается, что повышение активности АЛТ в процессе лечения, отражая индуцированное интерфероном иммуноопосредованное разрушение инфицированных гепатоцитов, является предиктором ответа на терапию. У больных с циррозом печени цитолитический криз может сопровождаться развитием печеночной недостаточности.

В некоторых опубликованных зарубежных исследованиях перед INF-терапией проводилась стероидная иммунносупрессия, которая провоцировала повышение уровня Алт, обусловленное сдвигом в иммунной системе, INF назначался через 2-4 недели после отмены стероидов. В 7 рандомизированных  испытаниях сравнивали процент сероконверсии HВeAg между группами, получавших преднизолон + INF и монотерпию INF (41% против 35%). Схожие результаты были в отношении стойкой нормализации Алт (44,5% против 38%). Данный анализ показал, что стероидная супрессия показывает достоверно лучшие результаты в отношении клиренса HВeAg только у тех пациентов, чьи значения АЛТ были более низкими до лечения. Несмотря на  преимущества предшествующей стероидной терапии, нельзя исключать риск обострения заболевания на фоне стероидов. Существуют факты тяжелого со смертельным исходом гепатита у пациентов с предшествующим циррозом.

Эффективность интерферонотерапии у НВеАg-негативных пациентов

Говоря об эффективности IFN у НВeAg-негативных пациентов, анализ должен проводиться, учитывая такие факторы, как вариабельность заболевания, различия в критериях оценки HВeAg- негативного статуса. Был проведен мета-анализ испытаний, с использованием интерферонотерапии у HВeAg-негативных пациентов, проводившихся за период 1986-1990гг. Часть пациентов получали интерферон в течение 16-24 недель  в дозе 5-10 млн.ед, другим был назначен длительный курс интерферона (12-24 месяца). Частота вспышек трансаминазной активности на 2-4 месяце, вирусологический (HBV-ДНК < 10pg/ml) и биохимический ответ к концу лечения варьирует от 57 до 90%. (42-45). В одном исследовании, где критерием эффективности был уровень HBV-ДНК < 1 pg/ml, процент эффективности был 38% через 24 месяца. Через 12-24 месяцев наблюдения после лечения, процент обострений у разных исследователей варьирует от 25% до 89%.

Для выработки консенсуса по критериям эффективности терапии у HbeAg-негативных пациентов был проведен анализ мультицентрового исследования, где участвовали 72 пациента, наблюдавшиеся 18 месяцев после прекращения терапии, с ежемесячным контролем АЛТ, HBV-ДНК. Анализ данных показывал прямую корреляцию частоты стойкого ответа и длительности терапии. Более низкий процент обострений показывают исследования с более коротким периодом наблюдения после лечения. Стойкий ответ после 2-4 лет наблюдения отмечался у 10-15% пациентов после 4-6 месяцев лечения, и 22% и 30% после 12 и 24 месяцев лечения. В течение 4,5-7 лет наблюдений у 35,6-66,6% стойких респондеров наблюдалась anti-HBs сероконверсия. В данных клинических испытаниях также оценивалось значение интерферонотерапии в отношении исходов ХГВ. Установлено тормозящее влияние интерферона на прогрессирование anti-HВe- позитивного гепатита.

Подытоживая данные всех опубликованных исследований, можно говорить о факторах-предикторах, влияющих на эффективность терапии и исход заболевания.   Основными факторами, определяющими положительный ответ на лечение являлись: низкая концентрация вируса(< 100 рg/ml), высокий уровень АЛТ, наличие в анамнезе острого гепатита В, не азиатское происхождение.

Пожилой возраст, высокий уровень вирусной репликации, стеатоз печени  ассоциированы с худшим исходом заболевания. В некоторых исследованиях установлена  прямая корреляция между уровнем anti-HBc IgM и стойким ответом на интерферон.

В отношении отдаленного эффекта интерферонотерапии, в зарубежных источниках приводятся разноречивые данные. Проведенный зарубежными коллегами мета-анализ 12 исследований, в которых период наблюдения после INF-терапии составил от 2,1до 8,9 лет, показал очень вариабельные результаты. Таким образом, полученные данные в отношении того, что интерферон замедляет или предотвращает декомпенсацию болезни, нуждаются в дополнительных подтверждениях. Не было получено убедительных данных в отношении защитного эффекта против развития ГЦК.

В последние годы, для лечения хронических вирусных гепатитов стали использовать интерфероны с присоединенной молекулой инертного полиэтиленгликоля. Данный полимер повышает активность противовирусного белка, значительно удлиняя периоды его всасывания, распределения и выведения. В настоящее  время производиться 2 вида пегилированных интерферонов, содержащих либо линейную молекулу ПЭГ с массой 12 кДа, либо разветвленный полимер ПЭГ массой 40 кДа. Впервые ПЭГ-интерфероны стали использоваться для лечения больных  гепатитом С. Результаты лечения показали более высокую эффективность  пэгилированных интерферонов по сравнению со стандартными. Для определения эффективности пэг-интерферонов при хроническом гепатите В проводились испытания в азиатско-тихоокеанском регионе, где распространенность ХГВ составляет 10%. Результаты данных исследований, представленные на американской и европейской ассоциацях изучения болезней печени, показали более чем двукратную эффективность ПЭГ в дозе 180 мкг по сравнению со стандартным интерфероном.

Аналоги нуклеозидов

Поиск средств, обладающих прямым противовирусным эффектом, привел к созданию препаратов-аналогов нуклеозидов. Данные противовирусные агенты способны встраиваться во вновь синтезированную молекулу РНК или ДНК вируса и действовать в качестве терминатора цепи, способствуя прекращению дальнейшего синтеза нуклеиновой  кислоты. Кроме того, нуклеозидные аналоги блокируют  фермент ДНК-полимеразу, которой отводится решающая роль в синтезе вирусной частицы.

Ламивудин представляет собой аналог L-дидеокситиацитидина, обладает прекрасной переносимостью и безопасностью, является сильным ингибитором HBV-репликации.  Однако недостатком этого препарата является развитие резистентности вируса к нему  вследствие точечных мутаций в геноме вируса

Эффективность ламивудина у НВеАg-позитивных пациентов

Первоначально ламивудин оценивался при лечении HBeAg-позитивного ХГВ. Результаты 2-х мультицентровых рандомизированных исследований показали достоверное уменьшение уровня вирусной нагрузки к концу 1-го года лечения. Неопределяемый уровень HBV-ДНК, измерявшийся методом гибридизации, был у 44% пациентов. Сероконверсия HВeAg отмечалась у 17% больных. Нормализация аминотрансфераз была ассоциирована с вирусологическим ответом и наблюдалась у 41% взрослых пациентов по сравнению с 7% больных ХГВ, получавших плацебо. Были получены достоверные различия в значениях ИГА  у разных групп пациентов. Снижение ИГА отмечалось у 52% больных на ламивудине против 23% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с полным вирусологическим ответом наблюдалось падение ИГА на 5-6 баллов. Говоря о стойкости вирусологического и биохимического ответа надо отметить о реактивации заболевания у 73% пациентов в период наблюдения до 6-ти месяцев после прекращения лечения. Анализ результатов данных клинических исследований позволяют выделить факторы, влияющие на эффективность ламивудинотерапии: уровень АЛТ, концентрация HBV-ДНК, степень воспалительно-некротического процесса в печени, а также раса, возраст, пол, вес. Установлено, что вирусологический ответ более вероятен у тех, кто имел изначально пятикратное повышение трансаминазной активности. Предрасполагающими факторами развития ламувудинорезистентности признаны высокая концентрация HBV-ДНК, мужской пол, белая раса.

Имеются попытки использования комбинации ламивудина (100 мг в день) и HВsAg-содержащей вакцины у HВeAg-позитивных пациентов. По данным зарубежной литературы, данное клиническое исследование показало, что  на фоне терапии ламивудином в течение 48 недель, дополнительное введение 12 доз HВsAg-содержащей вакцины в течение полугода  привело к сероконверсии HВeAg в anti-HВe в 55% случаев против 16% в контрольной группе.

Эффективность ламивудина у НВеАg-негативных пациентов

В клинических испытаниях  продемонстрировано, что ламивудин эффективен  у пациентов с HВeAg — негативным хроническим гепатитом В. В одном клиническом исследовании вирусологический и биохимический ответы были достигнуты у 63% пациентов, получавших ламивудин в течение года. Концентрация HBV-ДНК достигла уровня, неопределяемого неамплификационным методом гибридизации, у 65% больных ХГВ. При этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось  в 60% случаев. Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения лечения  возникли рецидивы болезни.

О появлении резистентности можно говорить на основании увеличения концентрации HBV-ДНК в сыворотке крови во время лечения, а также на основании фенотипических и генотипических подтверждений. Ранее резистентность определяли на основании обнаружения HBV-ДНК, используя метод гибридизации с низким порогом чувствительности (105 копий в мл). Появление нового количественного метода определения HBV-ДНК с высоким порогом чувствительности (102 копий в мл) приобрело важное клиническое значение, так как стало возможным контролировать динамику вирусной нагрузки на фоне лечения. Определение генотипической резистентности расширяет наши знания о вариабельности генома ВГВ  и его селекции в ответ на антивирусную терапию. Результаты клинических испытаний по лечению ХГВ ламивудином выявили предикторные факторы развития резистентности — высокий ИМТ, высокий ИГА, высокий уровень АЛТ в сыворотке. Наличие HВeAg и высокая вирусная нагрузка предрасполагают к развитию мутации в геноме вируса. Высокий уровень АЛТ отражает лизис гепатоцитов, который приводит к ускоренному распространению мутированного вируса в паренхиме печени. Случаи YMDD были на 3-м году лечения у 76% HВeAg-позитивных  пациентов и только у 10% HВeAg-негативных. В независимых исследованиях было показано, что быстрота развития YMDD мутации во время терапии зависит от уровня изначального АЛТ, HBV-ДНК и  pre core статуса. Среди пациентов, у которых после 6-ти месяцев лечения ламивудином, концентрация HBV-ДНК выше чем 103копий/мл, резистентность к препарату развивается в 62,3% случаев и только у 13% с концентрацией <103копий/мл. В некоторых исследованиях доказали, что, используя высокочувствительные методы выявления мутаций в гене — полимеразы ВГВ, возможно выявить лекарственную резистентность до повышения уровня HBV-ДНК. Сравнивая результаты клинических испытаний по ламивудинотерапии у пациентов с различным  НВeAg-статусом, можно предположить, что дикий тип вируса по сравнению с  pre core мутантом более резистентен к ламивудину.

Так как HBV не является цитопатогенным и повреждение печени связано с иммунной атакой на инфицированные гепатоциты,  резистентность вируса к препарату, вызвавшая обострение вирусной репликации не всегда приводит к  повышению АЛТ

В 3-й фазе мультицентровых испытаний по ламивудинотерапии в течение 12 месяцев, развитие резистентного штамма вируса, связанного с мутацией в участке гена полимеразы YMDD наблюдалось в 14% случаев в Азиатском исследовании, 31% и 32% в американских и европейских испытаниях. Не было отмечено отличий в отношении уровня АЛТ у пациентов с диким типом полимеразного гена и у пациентов с мутированным участком YMDD. Случаи полимеразной мутации после прекращения приема ламивудина проанализированны только в одном исследовании, которое показало уменьшение мутации с 36%  в конце лечения до 21% спустя 12 недель после лечения, что подтверждает данные об обратной селекции вируса в дикий штамм. В азиатском исследовании отмечалось достоверное увеличение уровня АЛТ на фоне YMDD мутации, были случаи ухудшения гистологической картины печени. В американском испытании 43% пациентов с YMDD мутацией дали гистологический ответ на лечение по сравнению с 63% с диким штаммом.  В одном из опубликованных исследований случаи развития YMDD мутации были у 14% пациентов на 52 неделе и 38% на 104 неделе. Средние значения концентрации HBV-ДНК у всех пациентов в конце лечения были ниже, чем до лечения. У 25% пациентов наблюдалось обострение трансферазной активности (>2N), у 23% пациентов, отмечалась сероконверсия HbeAg, исчезновение HBV-ДНК и нормализация уровня АЛТ на 104 неделе. Однако в других исследованиях, процент сероконверсии HВeAg у пациентов с ламивудинрезистентностью был на много ниже от 0 до 1,25%.  Развитие ламивудинрезистентности  может наблюдаться уже после анти-Hbe сероконверсии. В некоторых публикациях говорится о более активном течении заболевания на фоне полимеразной мутации по сравнению с прекоровым мутантом. У пациентов с прекоровым мутантом ламивудинрезистентность в приблизительно в 50% случаев ассоциирована с острым воспалением печени, что в некоторых случаях может быть причиной декомпенсации функции печени.

Как же вести больных с YMDD мутацией?

Отмена ламивудина у таких пациентов приводит вновь к селекции дикого штамма, однако повторное назначение приводит к более быстрому развитию резистентности. Ранее в отношении резистентного штамма применяли другой нуклеозидный аналог-фамцикловир. Однако фенотипические исследования in vitro показали, что развивается перекрестная резистентность как к фамцикловиру, так и к ламивудину. Таким образом, фамцикловиррезистентный мутант предрасполагает к развитию ламивудинрезистентности.

В настоящее время пациентам с ламивудинрезистентностью рекомендована терапия адефовиром - нуклеозидным аналогом, активного в отношении как дикого так и ламивудинрезистентного штамма.

Эксперименты in vitro показали, что адефовир ингибирует обратную транскриптазу  мутированного вируса. В нескольких исследованиях установили, что после назначения адефовира-дипивоксима уменьшалась концентрация HBV-ДНК в сыворотке. Когда в клинических испытаниях был назначен адефовир в дополнение к ламивудину или после него, было показано, что адефовир усиливает антивирусный эффект, снижая на 2-3 Log уровень виремии и улучшая биохимические  показатели. После 24-х недель лечения не было установлено различий в уровне вирусной нагрузки между 2-мя группами пациентов (ламивудин+адефовир и монотерапия адефовиром). Было доказано, что лечение адефовиром более 3-х лет не приводит к селекции резистентного вируса. В настоящее время стоит вопрос, как рационально использовать аналоги нуклеозидов с различным механизмом действия и различной точкой приложения для обеспечения стойкого эффекта и отсутствия развития резистентности. Испытываются комбинации ламивудина с адефовиром, клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Данные препараты, относящиеся к группе нуклеозидных аналогов, находятся на этапе I/II фазы клинических испытаний, только энтекавир проходит уже III фазу.

Энтекавир — аналог циклопентилгуанозина, ингибитор HBV-ДНК полимеразы, встраивающийся в цепочку HBV-ДНК.  Он обладает селективной активностью в отношении HBV-ДНК и имеет низкий ингибирующий эффект в отношении других ДНК- содержащих вирусов (таких как вирус герпеса, цитомегаловирус), РНК-вирусов (ВИЧ). Данный нуклеозидный аналог обладает эффективностью в отношении ламивудинрезистентных вирусов, но эффект ниже по сравнению с  его ингибирующим влиянием на дикий штамм. Антивирусный эффект энтекавира дозозависим. В I фазе клинических испытаний которую прошел энтекавир, сравнивались 4 дозы препарата (0,05, 0,1, 0,5, 1 мg) в течение 28 недель. Уровень HBV-ДНК снизился на 2-3 Log, у приблизительно 25% пациентов,  вирус не определялся в крови методом гибридизации (порог чувствительности < 0,7 Meq/ml). После прекращения лечения все пациенты контролировали уровень Алт и HBV-ДНК. Энтекавир хорошо переносился во всех дозировках, не было достоверных различий в нежелательных явлениях с пациентами, получавших плацебо. Во II фазе клинических испытаний сравнивалась эффективность и безопасность энтекавира по сравнению с ламивудином. В течение 24 недель пациенты получали одну из 3-х доз энтекавира либо 100 мг ламивудина. 100 и 65 пациентов HВeAg- позитивных и HВeAg-негативных лечились в течение 24 недель. Дозировки 0,1 и 0,5 мг оказались эффективнее в отношении снижения вирусной нагрузки, измерявшейся методом ПЦР. Установлено, что энтекавир в дозе 0,1 мг снижает уровень вирусной нагрузки на 0,97 Log, и в дозе 0,5 мг уменьшает концентрацию HBV-ДНК на 1.28 Log (р<0,0001). Дозы энтекавира 0,1 и 0,5 мг показывают достоверную более высокую супрессию ВГВ, чем дозировка 0,01 мг. Из пациентов, получавших энтекавир в дозе 0,5 мг, 83,7% имели к концу лечения уровень вирусной нагрузки ниже порога чувствительности ПЦР в сравнении с 57,5%, леченных ламивудином и с 62%, получавшими 0,1 мг энтекавира. Данный нуклеозидный аналог хорошо переносится. Большинство нежелательных явлений варьируют от легких до средней степени тяжести. Нет достоверной зависимости нежелательных явлений от дозировки. Это исследование показало, что дозировки энтекавира 0,1 и 0,5 мг в день эффективнее в отношении хронической HBV-инфекции. Дозу 0,5 мг можно рекомендовать для ранее не леченых пациентов. Лечение энтекавиром пациентов с ламивудинрезистентностью показало, что на 24 неделе пациенты с неопределяемым HBV-ДНК (ПЦР) составили 19% на 0,1 мг ЕТК в день, 53% на 0,5 мг в день и 79% на 1,0 мг ЕТК ежедневно по сравнению с 13% -ми леченных ламивудином. Отсюда вывод, что дозы 0,5 и 1,0мг исследуемого препарата достоверно эффективнее 100 мг ламивудина. Исследование показало эффективность энтекавира у ламивудинрезистентных пациентов, и оптимальная доза для ранее лечившихся составляет 1,0мг.

Эмрицитабин - аналог цитозина, обладающий противовирусной активностью против ВГВ и ВИЧ. Различие с ламивудином состоит в наличие фтора в 5  позиции нуклеиновой кислоты. В пилотном исследовании 49 пациентов с HbeAg-позитивным хроническим ГВ получали различные дозировки данного препарата (25, 50, 100, 200 и 300мг /в день) в течении 8 недель. На конец лечения уровень  сывороточного HBV-ДНК снизился на 2-3 Log у пациентов, получавшие высокие дозы препарата. Во 2 фазе рандомизированного двойного слепого исследования сравнивались 3 дозы эмрицитабина в течении 48 недель(50). В азиатском испытании 98 пациентов (77 HbeAg-позитивных и 21 HbeAg-негативных) получали 25, 100 или 200 мг ежедневно. К концу лечения клиренс HbeAg наблюдался у 405 из 77 HbeAg-позитивных. Для всех пациентов средние показатели снижения вирусной нагрузки составили 2,59 Log10 копий/мл на дозе 25 мг, 3,12 Log10 для 100мг в день и 2,92 на 200 мг препарата ежедневно. Соотношение пациентов с неопределяемым уровнем ДНК вируса на 48 неделе составило 38%, 42%, 61% на 25, 100 и 200 мг соответственно. Генотипический анализ, проведенный на 48 неделе, показал, что у 12% пациентов, леченных 100 мг эмрицитабина и у 6%, находившихся на 200 мг препарата имела место определяемая виремия, на фоне развития  резистентности к препарату. Исследование установило оптимальную дозировку-200 мг. Данная доза хорошо переносится, обладает более выраженной HBV-ДНК супрессией, меньшим риском развития толерантности. В исследовании с anti-Hbe-позитивными пациентами, где было включено 21 пациент, исчезновение HBV-ДНК наблюдалось в 79% случаях. Нормализация АЛТ наблюдалась в 95% случаях на 48 неделе. Результаты говорят об активности эмрицитабина в отношении HВeAg-негативных больных с определяемым уровнем HBV-ДНК(51). Однако значение данного препарата ограничено, так как из-за структурного сродства с ламивудином, возможно развитие перекрестной резистентности к препарату.

Клевудин (2-фтор-5 метил b-арабинозил урацил)- аналог пиримидина обладает противовирусной активностью в отношении HBV. Активный ингибитор HBV-ДНК-полимеразы, но не являющийся терминатором цепочки.  В исследовании in vitro  подтверждается эффективность в отношении ламивудинрезистентных вирусов. В доклинических испытаниях на животных показано, что ежедневная доза 10мг/кг клевудина  уменьшает вирусную нагрузку на 9 Log10.

Комбинация интерферона-а и одного из аналогов нуклеозидов обеспечивает синергидное противовирусное действие. IFN обладает только умеренной вирусосупрессивной активностью, но может индуцировать иммунный ответ хозяина. В отличие от IFN, ламивудин имеет выраженную вирусосупрессивную активность, но не обладает иммуномодулирующим эффектом, к тому же вирусосупрессивная активность у ламивудина ограничена во времени в результате развития резистентного штамма. Комбинация этих 2-х препаратов увеличивает супрессивную активность в отношении вируса, предотвращает появление ламивудинрезистентных штаммов, усиливает иммунитет.

Комбинация этих 2-х препаратов увеличивает супрессивную активность в отношении вируса, предотвращает появление ламивудинрезистентных штаммов, усиливает иммунитет. У   пациентов с хроническим гепатитом и различными формами иммунодефицита (диализ, СПИД, трансплантация) эффективность интерферонотерапии невелика, в определенных ситуациях интерферонотерапия противопоказана (цирроз, аутоиммунные заболевания, депрессия). Для этих пациентов рекомендована комбинированная терапия двумя представителями аналогов нуклеозидов, один из которых активен в отношении ламивудинрезистентного штамма (адефовир, энтекавир).  Анализ 3-х больших опубликованных рандомизированных исследований по эффективности комбинированной терапии как у НВeAg-позитивных пациентов показал, что комбинация ламивудина и IFN увеличивает процент стойкого ответа. Сероконверсия HВeAg, неопределяемый уровень HBV-ДНК при использовании гибридизационного метода, нормализация АЛТ наблюдалась к концу лечения у 35% на комбинированной терапии против 19% на ламивудине. Рецидив заболевания имел место в 7% случаях на комбинированной терапии и 21% с ламивудинрезистентностью.

Для оценки эффективности комбинированной терапии у HВeAg-негативных пациентов анализировались результаты 4-х опубликованных исследований, где сравнивались 50 пациентов, получавших в течение 12 месяцев либо ламивудин (n=26), либо комбинацию его с интерфероном (5 млн. ед.). У всех пациентов до лечения определялся HBV-ДНК методом гибридизации, повышенная активность аминотрансфераз. После курса лечения комбинированной терапии  у всех пациентов нормализовался уровень АЛТ, не определялся HBV-ДНК методом гибридизации. ПЦР анализ показал более значительное снижение концентрации HBV-ДНК у пациентов на комбинированной терапии. В отличие от данной группы, у 20% пациентов на монотерапии ламивудином имело место вирусологическое и биохимическое обострение  в результате селекции YMDD мутации. После прекращения терапии у большинства пациентов произошел рецидив, стойкий ответ наблюдался у 17% респондеров на комбинированной терапии и у 19% на монотерапии. Таким образом, комбинированная схема предотвращает либо оттягивает развитие YMDD мутации, однако 12-тимесячный курс комбинированной терапии не увеличивает процент стойкого ответа по сравнению с монотерапией.

Клинические испытания по использованию иммуномодуляторов в лечении хронических вирусных гепатитов, таких как интерлейкин-2, левомизол показали неудовлетворительные результаты. Другой класс иммуномодуляторов — препараты тимуса — оказался более эффективным и рассматривается как перспективное направление в терапии вирусных гепатитов. Препаратом этой группы является ЗАДАКСИНO  (тимозин альфа 1, тимальфазин) — это пептид, получивший высокую оценку за свое иммуномодуляторное действие и терапевтические свойства при лечении ряда заболеваний, включая хронический гепатит В и С, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), первичный иммунодефицит, при ослаблении реакции на вакцинацию, а также при лечении рака. Эффективность действия Tα1 при лечении этих заболеваниях достигается посредством модуляции иммунологической реактивности. Было   доказано, что Tα1 воздействует на иммунную систему, увеличивает дифференциацию и развитие Т-лимфоцитов.

ЗАДАКСИН (тимозин альфа 1)  относиться к группе аминокислотных ацилированных пептидов, в его состав входят  28 аминокислот. Препарат, предназначенный для введения путем подкожных инъекций, представляет собой очищенный стерильный лиофилизат из синтезированного химическими методами тимозина альфа 1, идентичного по своим свойствам человеческому тимозину альфа 1.

В ходе недавно проведенного перспективного клинического испытания исследовалась эффективность комбинированной терапии тимозина альфа 1 и ламивудина для лечения пациентов с отрицательным HBeAg и положительным HBeAb при помощи Тимозин a 1 и ламивудина. Для участия в испытании были привлечены 20 пациентов. До начала испытаний у всех отмечалось присутствие НВsAg как минимум в течение 6 месяцев, положительный НВV ДНК, повышенный уровень активности ферментов печени. У двух пациентов на основании результатов компьютерной томографии и клинических исследований был поставлен диагноз цирроз, у двух пациентов был асцит, в одном случае цирроз был выявлен по результатам УЗИ. 3 пациента применяли в прошлом Интрон, тем не менее они были допущены к участию в данном клиническом испытании, так как у них наблюдалось персистентное повышение уровня печеночных ферментов. Один пациент в прошлом безуспешно применял в течение 3 месяцев препарат Фамвир. Тимозин альфа 1 вводился подкожно в дозировке 1.6 мг, два раза в неделю, в течение 6 месяцев. Ламивудин применялся орально, ежедневная доза составляла 100-150 мг, курс проводился в течение 12 месяцев. У двух пациентов с циррозом продолжительность лечения тимозином альфа 1 составила 12 месяцев, В четырех случаях последующие наблюдения проводились только 6 месяцев во время проведения терапии, 16 пациентов проходили наблюдения в течение 12 месяцев, 10 пациентов наблюдались дополнительно три месяца после завершения курса терапии.

Показатели HBV ДНК были отрицательными у всех пациентов после окончания 6-месячного курса. Ни в одном случае не отмечался положительный показатель HBV ДНК после 12 месяцев терапии. 7/10 пациентов имели по-прежнему отрицательные показатели HBV ДНК как минимум через 3 месяца после прекращения терапии. У 3 пациентов (включая тех, кто имел диагноз цирроз и асцит) наблюдался рецидив и возврат к положительным показателям HBV ДНК в период наблюдений. В 15 случаев отмечался нормальный или практически нормальный уровень ферментов печени в конце терапии. У 5 из 10 пациентов отмечался нормальный уровень ферментов через три месяца после терапии. По имеющимся данным 70% пациентов, наблюдавшихся после терапии более чем 3 месяца, имели отрицательный статус HBV ДНК. Комбинированное использование тимозина альфа 1 и ламивудина, по всей видимости, более эффективно, чем терапия при помощи интерферона или только тимозина альфа 1. Однако эти выводы предстоит в будущем подтвердить результатами рандомизированного клинического испытания, проводимого по двойной слепой схеме с участием большого количества пациентов.

В ходе другого недавно проведенного перспективного клинического испытания исследовалась эффективность лечения хронического гепатита В с применением комбинированной терапии тимозина альфа 1 и двух аналогов нуклеозидов ламивудина и фамцикловира. Одиннадцать пациентов (возраст 18-45 лет) с подтвержденным диагнозом хронический гепатит В (ХГВ) и положительными НВsАg, НВеАg, НВV ДНК (80-260 pg/ml), с повышенным уровнем активности АЛТ, который превышал норму не менее чем в два раза, были допущены к участию в исследовании. Тимозин альфа 1, доза 1.6 мг вводился подкожно дважды в неделю в течение 6 месяцев. Ламивудин по 150 мг 1 раз в сутки и фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки применялись до тех пор, пока у пациентов не наблюдались отрицательные результаты при исследовании на НВеАg. В результате за период годового курса терапии у 64% (7/11) пациентов наблюдалась сероконверсия от НВеАg (+) до НВеАg (-), при этом у всех пациентов отмечалась нормализация активности АЛТ (11/11). Период сероконверсии НВеАg варьировал от 4 до 11 месяцев. Показатель НВV ДНК был отрицательным у всех пациентов. В одном случае наблюдалось повышение уровня АЛТ (150 u/l) сыворотки: при продолжении терапии у этого пациента наблюдался рецидив НВV ДНК. Отмечалась хорошая переносимость терапии у всех пациентов, не было сообщений о появлении каких-либо серьезных побочных эффектов.

Комбинированная терапия с использованием тимозина альфа 1 представляет собой безопасный и эффективный метод лечения хронического гепатита В и имеет ряд преимуществ по сравнению с монотерапией: более выраженное снижение уровня ДНК вируса, снижение иммунологической толерантности, снижение мутаций вируса гепатита В, увеличение устойчивых положительных результатов лечения.

К подобным иммунотропным подходам относят также создание лечебных вакцин, в числе которых рекомбинантная анти-HBV вакцина, липопептидная Т-клеточная вакцина и разрабатываенмые генноинженерные вакцины.

В недавних пилотных исследованиях было продемонстрировано, что специфическая вакцинотерапия стандартной анти-HBV вакциной может ингибировать или уменьшать репликацию вируса. Однако эффективное использование имеющихся в распоряжении анти-HBV вакцин ограничено из-за отсутствия соответствующих протоколов исследования.

Подытоживая выше описанные данные по лечению хронического гепатита В, мы видим, что современные схемы лечения обладают ограниченной по продолжительности эффективностью. Перед принятием решения о назначении адекватной схемы лечения необходимо взвешивать такие факторы, как возраст пациента, степень тяжести болезни, вероятность достижения ответа на терапию, возможные нежелательные лекарственные реакции и осложнения.

LAST_UPDATED2
 

 
http://twitter.com/vvdovin

Сейчас 154 гостей онлайн
Rambler's Top100


http://www.zdorovieinfo.ru/